如今，随着实验室技术及方法的快速进步，很多新生儿罕见病能及时诊断及治疗。由于此类疾病发病率极低，临床少见，如若临床表现不典型，首诊医生很难在第一时间识别，容易造成漏诊、误诊，往往等到有典型症状时方才察觉，对新生儿预后极为不利。本文将为大家报道一例罕见的基因病。
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病例资料
患儿，女，二胎一产，胎龄39+1周，顺产娩出，羊水清，胎盘、脐带无异常。出生体重2,g，出生评分9（生后1分钟）-9（生后5分钟）-9（生后10分钟）。家属尝试配方奶人工喂养，患儿喂养困难，吸吮无力，以「新生儿纳差1天」收入新生儿科。
母亲孕产史：患儿母亲32岁，系二胎一产，其中一胎为人工流产。
孕11+4周我院建卡，唐氏筛查低风险，B超筛查、糖耐量、甲状腺功能检查未见异常。孕12+3周查NT1.7mm，孕24周B超筛查：未见胎儿结构异常。孕31周：BDP-AC-FL：77---57mm，孕38W查B超：羊水指数66mm，因「羊水偏少」住院复查羊水指数85mm出院。孕39W胎儿腹围、股骨、肱骨-2SD，羊水偏少。孕39+1W以「胎儿偏小3周、FGR，可疑胎心异常半天」收入院。孕期未行NIPT和羊水穿刺。
入院时体格检查：患儿头小（双颞部狭窄，头围31cm），前额眉间呈垂直脊纹和沟纹，哭闹时明显，眼距增宽，眼睑裂隙上倾，鼻孔上翘，上唇凸起，小下颌并下垂，耳廓后倾。双侧呼吸音清，未闻及罗音，呼吸音对称。腹部检查：腹部平软、不胀，脐带残端干燥、清洁，肝脏右侧肋下1cm，质软，脾脏未触及。肠鸣音正常。四肢：患儿指趾关节短、粗。双手通关掌，第5指弯曲，第2指节短。右手六指多指畸形。双足共扁平。其他：哭声尖细。
实验室检查：血糖正常；血气正常；血常规、CRP、SAA正常；尿常规、粪常规正常；肝肾功能电解质正常，乳酸2.3mmol/L。
影像学检查：颅脑超声：无脑回畸形、部分胼胝体发育不良可能；豆纹动脉钙化；大脑中动脉阻力指数增高。颅脑MRI：无脑回/巨脑回畸形，脑髓鞘化延迟，提示胼胝体发育不良，颅内多发异常信号，双侧脑室扩张，左眼球异常信号。心脏超声：动脉导管未闭2mm，卵圆孔未闭2mm。腹部超声：肝胆脾胰未见明显异常回声。泌尿系统超声：双肾、膀胱未见明显异常回声。
神经系统评估：GMS（全身运动评估）：单调全身运动，建议2周随访。aEEG（振幅整合脑电图）：基本正常足月儿脑电图。
病情变化及治疗经过：患儿入院后予以暂禁食1天，氨苄西林舒巴坦钠联合头孢噻肟钠治疗3天，生后第2天起适量开奶，患儿吸吮、吞咽欠佳，予以胃管喂养，并加强口腔功能训练，锻炼吸吮、吞咽功能，抬高体位，耐心缓慢喂养。随后患儿吸吮、吞咽功能稍有改善，根据喂养情况及日龄，酌情增加奶量，生后6天拔出胃管，自行口服喂养。因患儿特殊面容、六指畸形、颅脑超声提示无脑回畸形、胼胝体发育不良，进一步完善基因检测，基因芯片检测报告：17号染色体p13.3p13.2区域kb缺失，覆盖35个OMIM基因，包括致病基因PAFAH1B1。结合患儿临床表现，影像学检查，Miller-Dieker综合征（无脑回畸形综合征）诊断明确。
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讨论
2.1疾病的明确诊断
患儿特殊容貌，完善头颅B超时发现无脑回畸形、部分胼胝体发育不良，豆纹动脉钙化，大脑中动脉阻力指数增高，综合产前检查异常，考虑可能存在某种序列征，通过查阅相关文献，以「无脑回（lissencephaly）」为关键词，可检索出无脑回-巨脑回畸形相关疾病。其遗传学病因主要为涉及PAFAHlBl和/或YWHAE基因的染色体17p13.3区变异或缺失/微缺失。目前为止已经发现19个无脑回-巨脑回相关基因，其中许多与微管结构蛋白或微管相关蛋白相关，这些基因包括PAFAH1B1/LIS1、DCX、ACTB、ACTG1、ARX、CDK5、CRADD、DYNC1H1、KIF2A、KIF5C、NDE1/NDEL1、TUBA1A、TUBA8、TUBB、TUBB2B、TUBB3、TUBG1、RELN和VLDLR[1]。随着分子遗传学的不断发展，可检测到越来越多的基因变异，且具有明显的遗传异质性。无脑回-巨脑回畸形是由于神经元在发育中的大脑皮质前移未能达到最佳位置而引起的严重脑发育畸形，其特征是大脑表面光滑或近乎光滑，脑回和脑沟发育不良，包括从完全的无脑回畸形、巨脑回畸形到皮质下带状灰质异位症一系列无脑回畸形谱[2]。
2.2Miller-Dieker综合征
Miller-Dieker综合征又称为无脑回畸形综合征或17p13.3缺失综合征，其遗传学病因主要为涉及PAFAHlBl和/或YWHAE基因的染色体17p13.3区缺失/微缺失。患者的主要临床表现包括发育迟缓、智力低下、无脑回、脑室扩大、胼胝体发育不良、小头畸形、心脏畸形及异常面容。如临床有疑似病例，可首选头颅B超快速筛查，观察有无正常脑回及胼胝体，再通过头颅MRI进一步明确诊断。分子生物学检查是确诊手段。Miller-Dieker综合征较为罕见，发病率约1/10万。由于无脑回-巨脑回畸形通常会导致严重的精神运动发育障碍和难治性癫痫，通常在出生一年内起病[3]。故产前诊断意义重大，如产前发现患儿宫内发育迟缓、胼胝体发育不良、羊水量异常，应积极建议完善胎儿相关遗传学检测及胎儿头颅神经影像学MRI检查，避免漏诊、误诊。
专家简介
汪吉梅
医院，主任医师
新生儿科主任，医学博士
汪吉梅，女，医院，主任医师，新生儿科主任，医学博士。长期从事新生儿专业的临床医疗与研究工作，现任上海市医学会围产医学分会委员，上海市儿科学会新生儿学组委员。擅长新生儿急救;新生儿常见病和疑难病诊治;婴幼儿营养和睡眠指导;胎儿产前咨询;高危新生儿神经发育随访和早教指导。
王惠娟
复医院主治医师
从事新生儿科10余年，擅长新生儿窒息复苏及常见病诊疗，核心期刊论文数篇
内容策划：马腾内容审核：龙瑞瑾
题图来源：站酷海洛
参考文献
[1].TanAP,ChongWK,MankadK.Comprehensivegenotype-phenotypecorrelationinlissencephaly[J].QuantlmagingMedSurg,,8(7):-.
[2].KatoM,DobynsWB.Lisencephalyandthemolecularbasisofneuronalmigration[J].HumMolGenet,,12(Spec1)
9-96.
[3].周昀箐,王翠锦,王英燕,陈丽,禹永春,王纪文.无脑回-巨脑回畸形患儿的临床特征及分子遗传学研究[J].临床儿科杂志,,39(05):-.
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