作者：谢梦潇王欣
所在单位：首都医科医院
年世界卫生组织（WHO）调查发布亚洲平均剖宫产率为27.3%，而我国高达46.5%［1］，远高于WHO提出的将剖宫产率降到15%以下。全球产科医师均在为降低剖宫产率而努力。目前引产已成为产科促进自然分娩的主要手段。高收入国家足月引产比例高达25%，而中低收入国家普遍较低［2］。成功的引产在降低剖宫产率，促进自然分娩中意义重大。不同引产方法临床效果不同，对母儿安全性也不同。本文将从催引产方法安全性及产科常见疾病促宫颈成熟及催引产方法选择进行综述。
催引产指征
中华医学会《妊娠晚期促子宫颈成熟与引产指南()》［3］中引产主要适应证为：延期妊娠、妊娠期高血压疾病、母体合并严重疾病、胎膜早破、胎儿及其附属物异常。
催引产方法及安全性
1
促宫颈成熟
引产成功与否，除胎儿大小及母体骨盆情况等先决条件外，还取决于宫颈成熟度。促宫颈成熟目的在于增加引产成功率，降低胎儿窘迫发生率。目前，最常用评估宫颈成熟度方法是Bishop评分法，评分越高，引产成功率越高。昆士兰卫生组织年引产指南［4］以评分≥7分提示宫颈成熟，我国年引产指南则以6分为界［3］。常用促宫颈成熟方法为药物性和机械性两类。药物性促宫颈成熟包括前列腺素类药物及小剂量缩宫素。
①前列腺素类药物
前列腺素由美国学者Euler于年发现并命名，上世纪80年代人工合成前列腺素应用于产科临床［5］。目前产科常用促宫颈成熟前列腺素类药物包括米索前列醇和地诺前列酮。米索前列醇是人工合成前列腺素E1制剂，通常采用25μg阴道后穹隆放置或50μg口服。米索前列醇促宫颈成熟作用显著，提高引产成功率，且不增加母婴风险。关丽［6］报道，采用米索前列醇促宫颈成熟后，缩宫素引产成功率由50%显著提高至83%，临产时间由（13.1±1.6）h缩短至（7.2±1.4）h。Jagielska等［7］研究报道，米索前列醇用药至分娩平均时间14.75h，24h阴道分娩率83.33%。国外学者研究表明，阴道放置米索前列醇子宫过度刺激率高［8］。
朱崇云［9］研究表明，米索前列醇子宫过度刺激发生率与用药剂量正相关，阴道放置25μg及50μg米索前列醇宫缩过频发生率分别为17.24%及24.07%，显著高于缩宫素组(6.81%)。英国一项多中心，包含超过人在内的回顾性研究表明，口服米索前列醇比阴道置入更为安全［10］。口服或舌下含服米索前列醇可发生胃肠道反应，但由于所用剂量小，常可自行缓解。米索前列醇增加羊水污染发生率，可能由于其可收缩胃肠平滑肌，经黏膜吸收后通过胎盘进入胎儿体内，增强胎儿肠蠕动，胎粪排入羊水导致羊水污染。郭丽飒［11］研究提出，医院应用产后2h出血ml发生率（15.71%）明显高于缩宫素（3.33%），可能与米索前列醇导致宫缩过强、过频及置药后宫缩观察及产程处理相关，医院应用。
地诺前列酮
可控释地诺前列酮栓置于阴道后穹隆，药物以0.3mg/h缓慢释放。肖世华［12］研究表明，与米索前列醇促宫颈成熟相比，可控释地诺前列酮栓总有效率高，临产时间及总产程短，引产成功率更高，羊水污染发生率低。Young等［13］研究报道，地诺前列酮促宫颈成熟后引产，24h阴道分娩率47.7%，总产程较阴道使用米索前列醇明显缩短。但国外有研究表明地诺前列酮不如米索前列醇安全有效。Rai等［14］通过随机对照研究，比较米索前列醇及地诺前列酮用于足月促宫颈成熟的有效性，结果米索前列醇经阴道分娩成功率更高，平均临产时间及产程更短。Blanc等［15］研究表明，地诺前列酮凝胶子宫过度刺激及产后出血发生率更高。华南地区一项多中心，包含名孕妇在内的回顾性研究表明，宫颈评分4~6分时，应用可控释地诺前列酮栓可明显缩短引产时间及活跃期；宫颈评分0~3分时，子宫过度刺激发生率高，但不影响新生儿结局［16］。吴玲玲等［17］研究表明，可控释地诺前列酮栓与缩宫素联合应用，明显缩短临产时间，提高引产成功率，降低剖宫产率且不增加母婴风险。
②小剂量缩宫素
前列腺素制剂广泛应用于临床前，多使用小剂量缩宫素（0.5U:ml）静脉滴注，诱发规律性低张力宫缩，促进宫颈软化变短。宫颈管处缩宫素受体分布少，缩宫素对宫颈管直接作用小，仅能通过刺激蜕膜合成前列腺素达到促宫颈成熟作用。对宫颈评分低需引产者，单用缩宫素促宫颈成熟效果不理想。Fonseca团队研究发现，对妊娠晚期宫颈条件不成熟（Bishop评分2~3分）的孕妇,仅用缩宫素促宫颈成熟及引产也能获得良好效果［18］。但长时间低张力宫缩可能导致胎粪早泄，且不如前列腺素制剂使用方便。
③机械性宫颈扩张
机械性扩张宫颈可促进内源性前列腺素产生，从而促进宫颈成熟。包括Foley’s尿管、宫颈球囊及海藻棒。除机械扩张作用外，球囊还具有一定剥膜作用。海藻棒属亲水性宫颈扩张器，通过吸收宫颈分泌物中水分膨胀促宫颈成熟，有研究表明其可促进部分妊娠物剥离［19］，因此较多用于人工流产术。国内学者研究报道，放置球囊后，宫颈评分显著改善，诱发临产时间（15.28±1.43h），引产总有效率高达97.5%，剖宫产率7.14%［20］。与缩宫素相比，球囊促宫颈成熟后，胎儿窘迫率及新生儿窒息发生率低（5%VS17.5%；2.5%VS12.5%）［21］。荷兰一项前瞻性多中心包括名孕妇在内的随机对照实验显示，相较于前列腺素制剂，Foley’s尿管促宫颈成熟不增加感染率［22］。余幼辉等［23］比较球囊、米索前列醇及小剂量缩宫素促宫颈成熟，结果表明米索前列醇并发症高；缩宫素促宫颈成熟有效率低，耗时长；球囊集二者之长，促宫颈成熟效果好,缩短产程且不增加并发症，更为安全有效。球囊联合前列腺素制剂促宫颈成熟效果显著。Letailleur等［24］研究表明，球囊联合前列腺素制剂较单独应用前列腺素制剂宫颈评分显著改善（4.4VS2.4），阴道分娩率较高（51.7%VS50%）。球囊促宫颈成熟后大多需联合应用缩宫素，引产有效性高且安全性好。Wilkinson等［25］研究显示，球囊促宫颈成熟仍有77%孕妇需使用缩宫素，1/3孕妇于24h内经阴道分娩。周丽等［26］研究表明，球囊与缩宫素联合应用明显提高引产有效率及阴道分娩率，降低剖宫产率且不增加母婴风险。国外学者研究表明［27］，球囊用于瘢痕子宫妊娠促宫颈成熟，子宫破裂风险0~2.1%。而前列腺素E1、E2制剂和缩宫素用于瘢痕子宫促宫颈成熟，子宫破裂风险分别为6%、2%、1.1%［28］，故前列腺素类药物禁用于瘢痕子宫孕妇促宫颈成熟［29］。我国学者对例瘢痕子宫足月妊娠孕妇促宫颈成熟及引产进行回顾性病例对照研究显示，球囊促宫颈成熟子宫破裂发生率0.64%，与自然临产瘢痕子宫孕妇相似［30］。球囊或Foley’s尿管置入宫腔，通过局部压迫作用缓慢、持续性扩张宫颈,并通过剥膜作用，促进内源性前列腺素产生，起到促宫颈成熟作用，且很少刺激子宫产生宫缩，降低子宫破裂风险［22］，应用于瘢痕子宫促宫颈成熟安全有效。
2
催引产
①缩宫素
曾有观点认为缩宫素使用药理剂量(mU/min)较为适宜，有些则倾向于使用生理剂量或小剂量(2~30mU/min)。若给予大剂量或长时间输注缩宫素，子宫缩宫素受体含量下降，即缩宫素受体脱敏［31］。人子宫肌细胞体外实验表明，加入缩宫素1h后，缩宫素受体含量明显下降，这一作用存在剂量和时间相关性，提示大剂量缩宫素对缩宫素受体有下调作用［32］，且存在相应副作用，如与加压素V2受体结合，产生抗利尿作用；与肾脏缩宫素受体结合导致利钠作用和低钠血症［32］。因此，现在临床催引产过程中大多应用小剂量缩宫素。
缩宫素引产效果与孕妇体内受体数量相关。妊娠34周前缩宫素酶浓度高，子宫平滑肌细胞受体少，对缩宫素敏感度低。随孕周增加受体逐渐增多，敏感度增高，孕34周后达顶峰，一直维持至孕足月。因此孕35周前，单用缩宫素引产，所需剂量大、浓度高，增加伴胎心率变化的宫缩过频，导致子宫破裂、胎盘早剥风险增加［33］。
目前缩宫素更多用于宫颈成熟后的催引产。缩宫素催引产个体差异性显著，一些孕妇小剂量、低浓度即发生子宫过度刺激，部分孕妇较大剂量才可诱发规律宫缩。对于伴有脐带过短或胎盘功能不良的孕妇，在催引产过程中可能发生胎儿窘迫，因此需要避免过强宫缩。一旦发生胎心率异常改变，需要立即停止宫缩。缩宫素半衰期短仅为5~12min，静脉点滴过程中可随时调整药物浓度，便于管理宫缩，更为安全可控。但长时间静脉输液，活动受限，孕妇无法耐受，从而失去阴道分娩信心，降低阴道分娩率。国内研究表明，采用球囊、人工破膜及缩宫素联合催引产，孕妇宫颈评分明显改善，诱发临产及第一产程时间、剖宫产率、新生儿窒息率均明显降低［34］。
②人工破膜
人工破膜是18世纪中叶由英国医生Denman首次提出，于年作为产程干预措施正式应用于临床［35］。人工破膜后内源性前列腺素释放，宫腔容积发生改变；胎头直接压迫宫颈，反射性启动并加强宫缩。但完整胎膜具有减少感染的作用，且人工破膜存在增加羊水栓塞风险，应严格掌握临产人工破膜指征。国外研究表明，与单纯人工破膜相比，联合使用缩宫素明显提高24h内阴道分娩率［36］。国内研究认为，人工破膜联合使用缩宫素不会增加新生儿窒息及胎儿窘迫发生率，且产后出血发生率较低［37］。但人工破膜增加阴道操作，绒毛膜羊膜炎及产褥病率增高［38］。
不同疾病催引产方法选择
及安全性评价
1
妊娠高血压疾病
妊娠期高血压疾病不是剖宫产指征，但在妊娠晚期，由于胎盘功能减退所致胎儿窘迫及胎死宫内的风险增加，一般在足月或近足月时即可引产。为避免产程过长诱发子痫或心脑血管意外，应尽可能选择对血压影响较小、成功率高的催引产方法。另外，子痫前期患者，可能存在绒毛植入过浅，胎盘早剥发生风险增加。因此在催引产过程中，还要避免过浅宫缩。
李燕等［39］研究报道，对足月妊娠期高血压及轻度子痫前期患者单独使用缩宫素引产，诱发临产时间为（13.2±9.5）h，22.5％的患者病情进展为重度子痫前期，阴道分娩率65.0％；采用球囊联合缩宫素引产，将诱发临产时间缩短至（7.8±5.7）h，阴道分娩率显著提高至86.7％，明显缩短第一产程时间，临产后血压水平控制更佳，重度子痫前期发生率降至6.7％，且不增加胎盘早剥、新生儿窒息、产后出血及产后感染发生率。球囊促宫颈成熟通过缩短产程，减少了长期宫缩刺激引起的血压波动及并发症的发生，更为安全有效。
国外学者通过随机对照试验，比较舌下含服米索前列醇及置Foley’s尿管对宫颈评分＜6分的妊娠期高血压及子痫前期患者促宫颈成熟及引产效果，结果表明米索前列醇24h内阴道分娩率高（63.9%VS40.0%），子宫过度刺激率高；置Foley’s尿管产后出血及产褥病率较多，60%患者总产程超过24h，但两者新生儿结局及重症监护室入住率无显著差异［40］。
前列腺素制剂能够舒张血管平滑肌，增加冠脉血液供应及心输出量，降低妊娠期高血压患者血压升高幅度，具备一定降压作用。瑞士一项多中心，包括名子痫前期患者在内的随机对照实验表明，米索前列醇促宫颈成熟较使用其他前列腺素制剂更安全，米索前列醇发生胎盘早剥风险较地诺前列酮低（1.3%VS1.8%）［41］。国内研究表明，妊娠期高血压患者应用米索前列醇引产成功率显著高于缩宫素(85.9%VS75.0%)，明显缩短产程，缩宫素使用率低，用药后平均血压水平无显著差异，不增加母儿风险，孕妇满意度高［42］。
由于妊娠期高血压疾病患者孕晚期胎盘功能减退、宫缩疼痛刺激可能会诱发子痫、颅内出血等并发症，应尽可能在安全时限内缩短引产时间。选择球囊或米索前列醇促宫颈成熟更为安全有效，引产过程中密切监测孕妇血压及胎儿宫内状况，尽量采用分娩镇痛减轻宫缩疼痛刺激，避免血压波动及并发症发生。
2
妊娠期糖尿病
妊娠期糖尿病不是剖宫产指征，但血糖代谢障碍会影响胎儿及胎盘血氧供应，增加胎儿耗氧量，导致胎儿窘迫，甚至胎死宫内。因此需适时催引产终止妊娠。产程过长造成孕妇血糖波动，发生糖尿病酮症酸中毒可能，增加母儿风险，应尽可能选择缩短产程、对血糖影响小、成功率高的催引产方法。
国内一项单中心，包含例足月妊娠期糖尿病孕妇在内的随机对照研究表明，球囊联合人工破膜或缩宫素催产可缩短产程，减少宫缩时间及血糖波动，降低酮症酸中毒及胎儿窘迫发生率［43］。放置球囊后孕妇可耐受，依从性好，双球囊在避免孕妇产生不适感方面更优［44］。国内学者对例足月妊娠期糖尿病初产妇分别采用球囊、可控释地诺前列酮栓及缩宫素引产，结果显示，球囊及可控释地诺前列酮栓促宫颈成熟效果相似，但均显著优于缩宫素，且不增加绒毛膜羊膜炎、产后出血、新生儿窒息发生率，不影响孕产妇及新生儿血糖水平，但可控释地诺前列酮栓促宫颈成熟宫缩过频、急产率高［45］。相较而言，球囊用于妊娠期糖尿病患者促宫颈成熟更为安全有效。
国外无单独针对妊娠期糖尿病孕妇开展的催引产方法安全性研究，可能考虑药物或机械性方法对孕产妇血糖水平影响均较小。但妊娠期糖尿病孕妇血糖代谢障碍，子宫平滑肌细胞能量不足，易发生子宫收缩乏力。因此，球囊对妊娠期糖尿病患者促宫颈成熟安全性及有效性更佳，宫颈成熟后联合人工破膜或缩宫素催引产，尽可能缩短引产至分娩时间，保障母儿安全。
3
胎膜早破
足月胎膜早破孕妇最严重并发症为宫内感染，风险随胎膜破裂时间延长而增加，因此安全有效的引产尤为重要。
法国学者通过分析米索前列醇、地诺前列酮、Foley’s尿管、缩宫素对足月胎膜早破孕妇引产有效性及安全性研究，虽未得出最适于胎膜早破患者的引产方法，但不能排除使用Foley’s尿管增加绒毛膜羊膜炎风险［46］。美国年胎膜早破指南表明，考虑可能增加感染风险，目前无足够数据支持球囊用于胎膜早破患者促宫颈成熟［47］，现胎膜早破为球囊使用禁忌证。该指南还表明胎膜早破患者应用前列腺素制剂与缩宫素效果相似，但用药至临产时间更长，绒毛膜羊膜炎发生率更高［47］。
但国内有研究称米索前列醇颊黏膜含化给药方便且不良反应少，对于足月胎膜早破孕妇促宫颈成熟作用优于缩宫素，安全有效［48］。国外也有研究证实地诺前列酮能够有效提高足月胎膜早破患者宫颈成熟度且不会影响母婴结局［49］。国内学者研究报道，对于未足月、足月及超预产期胎膜早破孕妇，可控释地诺前列酮栓引产有效率分别为%、92%、85%，无不良事件发生，表明其对胎膜早破患者安全有效［50］。我国年引产指南则推荐足月胎膜早破患者小剂量缩宫素引产［3］。
对足月胎膜早破孕妇，可以选择地诺前列酮阴道放置促宫颈成熟，米索前列醇口服或阴道用药均可，阴道用药不增加感染风险。宫颈成熟后选择更易控制宫缩强度和频率的缩宫素静脉点滴催引产，缩短引产及产程时间，降低宫内感染风险。引产过程中注意监测孕妇体温、胎心率及羊水情况，适时应用抗生素预防感染。
总结
球囊促宫颈成熟无药物不良反应，可避免长时间宫缩，不引起子宫过度刺激，对孕妇血压及血糖水平无影响，对合并妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等需避免长时间宫缩对胎儿造成不良影响的患者尤为适宜。对瘢痕子宫促宫颈成熟者，球囊促宫颈成熟有效率高且子宫破裂风险低，安全有效。放置球囊后孕妇易耐受，活动不受限，依从性好，可减少社会因素引起的剖宫产。
前列腺素制剂对孕产妇血压、血糖水平均无不良影响，能够舒张血管平滑肌，增加冠脉血液供应及心输出量，降低妊娠期高血压患者血压升高幅度，具备一定降压作用。可用于妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病；阴道用药不增加感染风险，可用于胎膜早破患者。地诺前列酮起效快，但可能出现子宫过度刺激所致胎儿窘迫，不可用于瘢痕子宫、多胎、青光眼、哮喘等患者。米索前列醇可多种方式给药，价格相对低廉，可能导致宫缩过频及羊水污染，所引起宫缩较地诺前列酮温和，促宫颈成熟及引产效果好。
缩宫素及人工破膜作为促宫颈成熟后加强宫缩的催产方式，与上述方法联合应用效果更佳。由于子宫敏感度与缩宫素受体数量及孕周呈正相关，妊娠34周前子宫对缩宫素敏感度低。因此，对34周前的引产，勿单独使用缩宫素，避免剂量过大导致宫缩过频，造成母婴不良结局。
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《中国计划生育学杂志》年第2期
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